Horton és un elefant que sent un feble crit d'auxili provinent d'una diminuta partícula de pols que flota en l'aire. Encara que Horton encara no ho sap, aquesta brossa acull una ciutat sencera anomenada Villaquién, habitada pels microscòpics Quién, al cap de la qual hi ha l'Alcalde. Malgrat ser objecte de les xanxes i les amenaces dels seus veïns, que pensen que no està bé del cap, Horton està decidit a salvar a la partícula... perquè "una persona és una persona, per molt petita que sigui".