Any 1957, desert del sud-oest dels Estats Units. En plena Guerra Freda, Indiana Jones i el seu amic Mac acaben d'escapar pels pèls de les arpes d'uns infames agents soviètics en un remot aeroport. El professor Jones torna a casa i s'assabenta que les coses no van precisament gaire bé. El seu millor amic, el degà de la Universitat, li diu que molts sospiten de les últimes actuacions i que el govern pressiona a la Universitat perquè l’acomiadin. Indiana coneix a un jove rebel anomenant Mutt, que li proposa un tracte. Si l'arqueòleg l’ajuda a resoldre un problema personal, podria fer un dels descobriments més espectaculars de la història; es tracta de la Calavera de Cristall d’Akator, un objecte llegendari que desperta la fascinació, la superstició i la por. Indy i Mutt viatgen al racó més perdut de Perú, terra d'antigues tombes, exploradors oblidats i remors d'una ciutat d'or. Però no triguen a descobrir que no estan sols; els agents soviètics també volen apoderar-se de la Calavera de Cristall. Els membres d'una unitat militar d'elit, dirigits per la freda, calculadora i letalment bella Irina Spalko, volen apoderar-se de la Calavera, convençuts que ajudarà als soviètics a dominar el món... si aconsegueixen desxifrar el seu secret. Indy i Mutt hauran de despistar als despietats soviètics, seguir la pista d'un misteri insondable, sortejar a enemics i amics dubtosos i, sobretot, impedir que la Calavera de Cristall caigui en mans equivocades.